乳腺癌的病因

乳腺癌的病因：

一、家族史与乳腺癌相关基因的研究结果
　　1974年，就有专家注意到有一级亲属患乳腺癌的美国妇女其发生乳腺癌的机率较无家族史的高2～3倍，若一级亲属在绝经前患双侧乳腺癌的话相对危险度更是高达9倍。
　　上海于1988－1989年的一项调查显示有乳腺癌家族史的妇女患乳腺癌的相对危险度为4.50(95%可信限2.09~9.68)。由此可见乳腺癌家族史是重要乳腺癌的病因。
　　有时乳腺癌可表现为家族集聚的特征，即父系或母系中至少有3个亲属患乳腺癌；同时有乳腺癌和卵巢癌家族史；有双侧和/或早期乳腺癌的家族史。一般而言，家族集聚性的乳腺癌可分为两种形成机制，一种是由于多种基因的改变而导致乳腺癌的发生，另一种则是由于某一单一基因突变而发生的遗传性乳腺癌。美国的研究认为，仅5～10%的乳腺癌是由某种遗传基因突变引起的。

二、性激素－－乳腺癌的病因
　　乳腺癌的病因年龄分布曲线恰于体内性激素水平下降的绝经期出现增长曲线突然变平缓；生殖相关的乳腺癌危险因素多与体内性激素水平有着本质的联系；而动物试验更是证实了性激素可以促进乳腺癌发生的观点。因此，种种迹象表明性激素在乳腺癌的发生中扮演重要的角色。
1.内源性和外源性雌激素
　　研究发现绝经后妇女中患乳腺癌者较健康女性体内总雌激素水平平均高15％～24％。而前瞻性研究提示未用过激素替代疗法的绝经后妇女其血浆雌激素水平与乳腺癌的危险性呈明显的正相关。妇女停经后因种种原因进行雌激素替代疗法，但许多研究发现补充外源性雌激素会增加患乳腺癌的机会，然而比起发生子宫内膜癌来，其危险度要小得多。
2.雄激素
　　雄激素增加乳腺癌的危险性可以通过直接的促乳腺癌细胞增殖的作用和间接的通过转化为雌激素后再发挥作用。大部分研究的确证实了绝经后妇女体内雄激素水平与乳腺癌危险性的正相关性，然而在绝经前妇女中还有待进一步研究。
3.催乳素
　　动物试验及大量基础研究提示催乳素对乳腺癌的发生有促进作用，因而引起流行病学家们的重视。一项针对绝经后妇女的前瞻性研究提示高水平的催乳素会增加乳腺癌的危险性，其差别具有显著统计学意义。
4.其它激素
　　胰岛素样生长因子（IGF-1）血清胰岛素样生长因子及其主要的结合蛋白IGFBP-3的水平与乳腺癌的关系已被作为多项流行病学研究的靶点，并显示它们与乳腺癌的发病有着正相关性。而雌三醇和孕酮则被大多数学者认为有保护作用。但是就目前研究现况来说，各激素在乳腺癌发生机制中的联系尚未完全明了。

三、乳腺癌的病因：生殖因素
　　妇女的乳腺在青春期受卵巢激素的作用发育成熟，而乳腺细胞受每月体内激素水平的周期性变化以及妊娠期体内激素水平的升高而发生生理性的增生改变。这种细胞增殖分裂的形式于妇女绝经时终止。乳腺癌的发生与上述的多种生殖因素有着密切的关系。
1.初潮年龄
　　初潮年龄小的妇女患乳腺癌的机率大，而大多数研究提示初潮年龄与绝经前和绝经后的乳腺癌均有关系。按美国的经验，初潮年龄推迟1岁乳腺癌的危险度减少20％。有些作者报道初潮年龄小的育龄期妇女其体内的激素水平较高，而月经周期较短，因此暴露于内源性激素环境中的程度较大，这可能是造成这部分妇女易患乳腺癌的主要原因。
2.停经年龄
　　早期关于停经年龄与乳腺癌的关系的研究集中于那些年轻时即行人工绝经（手术或放射卵巢去势）的妇女，美国的一项队列研究发现45岁前人工停经者患乳腺癌的危险性为55岁后自然绝经者的1/2。目前停经晚是乳腺癌的危险因素已被证实，据美国的资料，停经每推迟一年则增加乳腺癌的机率3％。无论是初潮早还是绝经晚，实际上是妇女的月经史延长了，有资料报告40年以上月经史者比30年以下月经史者发生乳腺癌的机率增加1倍。
3.月经周期
　　月经周期的长短目前也比较一致的认为是乳腺癌的危险因素之一。研究发现20－39岁期间月经周期短的妇女发生乳腺癌的危险性大。这可能是因为短月经周期者的黄体期相对较长，而雌激素与孕激素在黄体期中均为高水平。月经周期较长，无论是否规则，都会降低乳腺癌的危险性。
4.第一胎足月妊娠年龄
　　大量流行病学调查发现未育妇女患乳腺癌的危险性要比生育过的妇女大，而妇女第一胎正常妊娠年龄越小她一生患乳腺癌的机率也越小，但是这些危险性的差异主要体现在40岁以后诊断为乳腺癌的妇女中，而非年轻的乳腺癌患者。由于第一次足月妊娠可以导致乳腺上皮发生一系列变化而趋成熟，而成熟后的上皮细胞具有更强的抗基因突变能力，因此第一次足月妊娠年龄越早，乳腺组织受内外环境因素影响而导致突变的机率越小。但妊娠后乳腺癌危险性较未育妇女的下降不是立刻显现而是要经过10至15年后才趋明朗。事实上，第一次正常生育后的十年内乳腺癌的危险性反而有所上升，这是因为妊娠过程中乳腺细胞不断的增生，可能促进已经发生突变的细胞不断增殖导致后十年内乳腺癌的危险性上升。
5.产次
　　研究发现高产次的妇女患乳腺癌的机率小，乳腺癌的发病率随产次的增加而增加。此外最近还有调查显示两次足月妊娠间隔时间越短，一生发生乳腺癌的危险性越小。
6.哺乳史
　　哺乳减少乳腺癌的发病危险。乳腺癌高发区较低发区人群的母乳喂养普及率低，且维持时间也短。未哺乳的女性比哺乳的女性乳腺癌的发病率高5倍左右，哺乳次数愈多，时间愈长，患乳腺癌的风险愈小。每12个月的母乳喂养可以使乳腺癌风险降低4.3%。

四、乳腺癌的病因：生活方式

1.脂肪与高热量饮食
　　大多数流行病学研究证实体重的增加与乳腺癌有关，尤其在绝经后。上海市内的一项调查显示妇女体型逐渐变胖者乳腺癌的相对危险度增加，以60岁左右的妇女为甚，增加10公斤体重乳腺癌的危险性将增加80％。近年有资料显示少年时期高热卡饮食（包括高脂饮食）使生长发育加速以及月经提前，从而导致中年以后体重的增加，最终会增加乳腺癌的发生。

2.酒精
　　无论绝经前还是绝经后的女性，乙醇（酒精）摄入增加乳腺癌的发病风险，且发病风险与饮酒量呈线性相关，每天多摄入10g乙醇（酒精），发病风险上升9%。乙醇的一级代谢产物乙醛是明确的致突变剂，此外饮酒还可以显著提高绝经前女性卵泡期和绝经后女性的雌激素水平。

3.纤维素
　　纤维素对乳腺癌和大肠癌都有抑制发生的作用，研究发现少食蔬菜的妇女其乳腺癌的危险性轻度增加。Howe等报道摄入膳食中的纤维素增加到每日20g，乳腺癌的危险性将降低15％，其结果有统计学意义。

4.微量的营养素
　　实验研究发现维生素A类物质对乳腺细胞有保护作用。然而至今为止没有很充分的证据认为富含维生素A的食品具有减少乳腺癌危险性的作用。但国外报道黄豆蛋白及其重要成分Soilbin有明显的抑制乳腺癌发生的作用，进一步的前瞻性研究还在进行之中。

5.吸烟
　　烟草中包含40多种致癌物，吸烟与DNA损伤明确相关。研究显示，大量吸烟者体内N-乙酰化转移酶-2缓慢的乙酰化基因型可增加患乳腺癌的危险度，其发病风险与吸烟之间有剂量相关关系，而一项乳腺癌危险因素的病例对照研究表明，被动吸烟是女性乳腺癌的显著危险因素。

6.药物
　　化疗药物在治疗肿瘤的同时，它们本身也有致癌作用。其中烷化剂可诱导多种实体瘤，包括乳腺癌的发生。另外多种治疗高血压的药物包括利血平、酚噻唑、甲基多巴和三环类镇痛药有增加催乳素分泌的作用，因而可能增加乳腺癌的危险性，但流行病学研究的证据还不足。另一些药物，如阿司匹林等非甾体抗炎药（NSAIDS）被证实具有抑制大肠癌发生的作用，有作者发现它们同样具有降低乳腺癌危险性的作用。
　　关于口服避孕药是否增加乳腺癌的危险性一直是广受关注的问题，因为口服避孕药中含有与乳腺癌相关的性激素成分，但是目前为止至少有50项前瞻性研究提供了充分的证据证实口服避孕药几乎不增加妇女患乳腺癌的危险性，甚至包括那些服用时间长达10年以上者。

7.体育锻炼
　　40岁以前适当运动可以减少乳腺癌的危险性。青春期每周增加1小时的体育活动，将使乳腺癌风险降低3%。1994年Bernstern等估计育龄妇女每周平均4小时的体育锻炼较不锻炼的妇女危险性减少60％。

8.心理因素
　　心理因素在乳腺癌的发病中是否起作用以及起多大的作用一直存在争议。离婚等负性生活事件与乳腺癌患病概率相关，过去10年中生活变化得分最高的妇女患癌症的概率是得分低的妇女的4.67倍。在个性因素的研究方面，情感压抑，过分自尊和歇斯底里性格的妇女有较高的患乳腺癌的危险性。
　　但是，在上述研究中，大样本且设计合理的研究较少，资料的分析也缺乏对混淆变量的充分调节，因此，心理社会因素与乳腺癌发病的关系目前还无定论。

五、乳腺癌的病因：环境因素
1.电离辐射
　　放射性可能损伤机体的DNA，尤其在青少年时期。在长崎及广岛原子弹爆炸时的幸存者中乳腺癌发病率有增高趋势；接受放射线治疗产后乳腺炎的妇女以及因胸腺增大而行放射线治疗的女婴，以后乳腺癌的发病率亦增高。暴露于放射线的年龄越小则危险性越达。由于乳腺癌的发病与电离辐射有关，因此有人提出乳腺X线普查可能增加乳腺癌的危险性。但由于X线射片能早期发现乳腺癌而降低死亡率，因而利大于弊。
2.职业
　　1971年至1994年间共有115个有关妇女的职业与乳腺癌关系的研究，结果显示从事美容业、药物制造等职业的妇女乳腺癌的危险性升高。这可能与接触二氯甲烷、过氯乙烯、甲醛、胺类等潜在的致癌物有关。

六、乳腺癌的病因：疾病因素
1.乳腺疾病
　　非增生性良性乳腺病变不增加乳腺癌发生的风险，乳腺良性病变伴有发射状瘢痕，发生乳腺癌的风险增加（相当危险为1.8），不典型增生乳腺病变的乳腺癌风险明显增加（相对危险为4-5）。但是在诊断为不典型增生后的10年中若不发生乳腺癌，相对危险会下降。原位癌的乳腺癌风险更高（相对危险为6.9-12.0）。一侧患过乳腺癌，对侧发病的风险可能较正常人高2-5倍。另外，钼靶X线检查的乳腺形态与乳腺癌发病风险相关，致密型乳腺发病风险较高。

2.其它一些疾病
　　其中比较典型的是II型糖尿病。一项病例对照调查显示。胰岛素抵抗以及高胰岛素血症患者乳腺癌的发病率显著上升，且是独立于体重及脂肪分布以外的危险因子。
　　由于胰岛素是人类乳腺癌细胞的生长因子之一，因此，II型糖尿病的高胰岛素血症可直接促进乳腺癌的发生。另外，人体胰岛素水平与性激素结合球蛋白水平呈负相关，因此胰岛素水平较高时会导致雌激素和雄激素水平同时升高。而甲状腺疾病与乳腺癌的发病关系也有部分相关报道，但医学界对此看法不一。