乳腺癌的血清肿瘤标志物

　　乳腺癌是严重危害女性健康的恶性肿瘤疾病，术后的复发转移是导致乳腺癌高死亡率的主要原因。若能在患者尚处于癌变早期就给予及时、有效的正确治疗，则完全可以控制肿瘤发展，提高生存率。因此，对乳腺癌亚临床转移的早期诊断、早期治疗成为提高其治疗效果的关键。
　　目前，关于乳腺癌预后指标的研究已不少见，其中部分已日渐成熟并应用于临床，如ER、PR、Her-2等，但这些研究指标往往针对于原发肿瘤组织而言，而对于乳腺癌术后体内缺乏临床可评价病灶的患者，目前尚无特异性血清肿瘤标志物以监测预后。此外，由于血清取材简便易行，同时可以长期、动态、连续观测，因此，寻找乳腺癌相关血清特异性标志物，早期判断患者病情预后，预测复发、转移，成为乳腺癌研究的另一目标。

　　近年来随着分子生物学技术的发展，肿瘤标志物的免疫分析技术、单克隆抗体技术等广泛应用，相继发现了多种肿瘤标志物，其中与乳腺癌相关的肿瘤标志物亦不少见，包括CA15-3、CA125、p53、血管细胞粘附分子、纤维连接蛋白、CEA等。但目前研究结果显示，多数指标单项检测常存在一定的局限性，使部分患者不能得到及时诊断，因此未能广泛应用于临床。如何筛查这些标记物，把敏感性和特异性较好的几种标记物组合起来或建立一种判别式来提高其对某种肿瘤的临床诊断价值，已成为许多肿瘤研究者感兴趣的问题。

　　关于CA-153与乳腺癌的研究，目前已比较成熟，被认为是诊断乳腺癌较为特异的肿瘤标志物之一，在不同临床分期、手术前后及复发转移前后患者均有明显差异，可为临床诊断及治疗提供辅助，但单项检测往往有一定的局限性，且在乳腺癌的早期敏感性较低，使部分患者不能得到及时诊断。文献报道，CA-153在乳腺癌中的阳性率为22.5%～55.6%，其中早期癌表达率更低。

　　CEA是常见的恶性肿瘤标志物之一，不仅常见于肺癌、消化道肿瘤的组织和血清中，在乳腺癌患者血清中也可发现CEA含量与肿瘤病情进展的相关性。同CA-153相比较，CEA的临床特异性较高，但敏感性更低，漏诊患者较多。

　　本研究中CEA、CA-153敏感性分别为25.38%和46.15%，特异性为93.33%、91.67%，对Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌的敏感性分别为6.67%、16.67%及23.33%、36.67%，与文献报道一致。由此说明，CEA、CA-153是乳腺癌诊断的可靠指标，但其单独进行检测时，由于其敏感性有限，不能满足临床诊断需要。

　　E-selectin是细胞粘附分子选择素家族中的重要成员，能介导血小板、内皮细胞与中性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞之间的粘附，同时可增强肿瘤血管生成以及远处病灶中肿瘤细胞与内皮细胞的粘附，在多种肿瘤的进展过程中发挥作用。
　　关于E-selectin在乳腺癌的作用，研究发现，其在乳腺癌患者组织的表达强度和（或）患者血浆中的浓度与乳腺癌预后密切相关，其高表达提示患者预后较差，易发生侵袭转移。

　　Matsuura在研究乳腺癌患者血清E-selectin的浓度变化时发现，乳腺癌患者血浆中可溶性E-selectin的浓度与肿瘤的分期密切相关，随疾病的进展其浓度出现明显增加。
　　Hebbar等通过ELISA法对乳腺癌进行分析发现E-selectin浓度在正常人群、良恶性乳腺肿瘤患者中具有明显差别，其浓度与远处转移和总生存期密切相关。同时，在出现远处转移患者中，有肝转移患者血清E-selectin浓度明显高于无肝转移患者。

　　ICAM-1-1亦属于细胞粘附分子，为免疫球蛋白家族成员之一，主要分布于内皮细胞、纤维母细胞、肾上皮细胞等，参与介导细胞间粘附、识别，在肿瘤浸润和转移、机体免疫功能调节及肿瘤诊断预后等方面具有重要意义。
　　目前研究表明，ICAM-1在多种恶性肿瘤，如胰腺癌、胆囊癌、胃癌、结肠癌、食管癌患者中血清阳性率明显高于良性患者，在儿童Hodgkin's病研究外周血中lCAM-1水平与治疗效果呈负相关。肺癌患者中ICAM-1浓度与预后相关联，低ICAM-1者具有较高的生存率。

　　在本研究中，通过对E-selectin、ICAM-1、CEA、CA-153在正常人群、乳腺良性肿瘤患者及不同分期乳腺癌患者中血清浓度检测，结果表明，四种肿瘤标志物在乳腺癌患者中、良性肿瘤患者及正常人群血清浓度存在明显差异；同时，随着疾病的进展，其浓度也出现明显增加，早期乳腺癌、局部进展期乳腺癌及转移性乳腺癌中，其血清浓度均存在统计学差异，从而表明，E-selectin、ICAM-1、CEA、CA-153均为乳腺癌重要的血清标志物，在肿瘤的发生、发展及转移过程中发挥重要的作用。此外，对转移性乳腺癌进行动态连续监测。

　　结果表明，患者血清浓度与治疗效果密切相关，在治疗有效患者中，E-selectin浓度出现显著变化。在疾病进展病例中，各指标亦出现明显升高。因此，对于进展期乳腺癌患者进行血清监测，能有效判断病情，若出现血清指标的早期升高，应予以高度重视，密切观察。
　　通过进一步对检测指标的敏感性及特异性分析发现，虽然各指标在肿瘤的进展中发挥重要作用，但单独应用于临床诊断时仍具有一定的局限性，尤其是对于早期乳腺癌，CEA、CA-153、ICAM-1、E-selectin的敏感性分别为11.67%30.00%、28.33%、36.67%，漏诊率较高。因此，建立多指标的联合检测以提高诊断的特异性及敏感性具有实际意义。

　　本研究通过不同形式的联合检测，分析其诊断价值，结果发现，不同形式的检测组合均可不同程度的提高乳腺癌诊断的敏感性。包含CA-153及E-selectin指标组合敏感性较高，其中以CEA、CA-153、ICAM-1、E-selectin四项指标联检敏感性最高，达到86.92%，而特异性下降并不显著，尚在临床检测接受范围内。但在临床实际操作中，可选取CA-153+ICAM-1+E-selectin或CA-153+E-selectin组合进行检测，具有操作简便，效果可靠等优点。